АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ТАБАЧНОГО ДЫМА

Табачный дым является аэрозольной смесью более 4000 химических веществ, составляющих его твердую и газообразную фазы [18]. Наиболее токсичными веществами, находящимися в твердой фазе табачного дыма, являются никотин, бензперен и другие циклические углеводороды, Nнитрозонорникотин, бетанафтиламин, полоний-210, никель, кадмий, мышьяк, свинец. Газовая фаза содержит угарный газ, ацетальдегид, ацетон, метанол, оксид азота, цианид водорода, акролейн, аммоний, бензен, формальдегид, нитрозамины, винилхлорид. В газовой фазе выявляется 10¹⁵ радикалов в одной затяжке (монооксид азота, диоксид азота, пероксинитрит и др.), а в твердой фазе - 10¹⁸ (пероксид водорода, гидроксил радикал, супероксидный анион-радикал и др.) [1]. Табачный дым оказывает системный эффект на организм человека, поскольку токсичные вещества проникают через альвеолокапиллярную мембрану в артериальную кровь, доставляются ко всем тканям организма и запускают патологические процессы во всех органах человека. Многие вещества оказывают местное воздействие на легкие, приводя к развитию системных и функциональных нарушений.

В настоящее время имеются строгие доказательства того, что экспозиция вторичным табачным дымом так же опасна для человека, как и дым главного потока, который вдыхает активный курильщик. Вторичный дым сходен по составу с дымом главного потока в связи с тем, что он содержит тот же комплекс химических соединений, включая формальдегид, цианид водорода, угарный газ, аммоний, никотин и др. Многие из этих веществ являются канцерогенами, и их концентрации как в главном потоке, так и во вторичном дыме практически не различаются. В обоих этих потоках обнаружено около 50 канцерогенов. Один из них - 4(метилнитрозамино)1(3 перидил)1бутанон (NNK) - является специфическим для табачного дыма и относится к канцерогенам первого порядка. Доказано, что в моче как активных, так и пассивных курильщиков, значительно увеличивается уровень метаболитов этого канцерогена [31].

Табачный дым является одним из основных источников радикалов, которые попадают в легкие. К оксидантам табачного дыма относятся свободные радикалы, NO, семихиноновые радикалы, гидроксильные радикалы и пероксид водорода (H₂O₂) [22], которые инициируют окислительные реакции и участвуют в цепи образования более реактивных радикалов (реактивные кислородные формы). Некоторые вещества поглощают радикалы, нейтрализуя их. Таким образом, важным для организма является баланс радикалов и поглотителей радикалов.

Свободный радикал - это атом или молекула, которая имеет один или более непарных электронов. Если два радикала сталкиваются, они формируют ковалентную связь, сопровождающуюся объединением электронов. Радикалы могут отдавать свои электроны другим молекулам или принимать электрон от другой молекулы для формирования электронной пары. При этом молекула, ранее не имевшая свободного электрона, становится свободным радикалом. Вещества, которые легко вступают в реакцию с радикалом, называются поглотителями радикалов (антиоксидантами) и после этого сами становятся радикалами и вступают в реакцию с другими поглотителями радикалов до образования нейтрального вещества. К поглотителям радикалов относятся витамины Е и С, глутатион [1]. Глутатион в высокой концентрации содержится в легких [11].

Реактивные фагоциты, включая моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и большинство типов макрофагов, приводят к образованию супероксида О₂^-, который разрушает микроорганизмы. Под действием NOсинтазы образуется оксид азота (NO), который является радикалом, поэтому он может легко реагировать с другими радикалами, например такими, как О₂^-. В результате этой реакции продуцируются сильные оксиданты [22].

Табачный дым способствует притоку и активации нейтрофилов и макрофагов. Лейкоциты курящего человека высвобождают больше оксидантов, таких, как супероксидный анион (О₂^-) и H₂O₂, по сравнению с лейкоцитами некурящего человека. Альвеолярные макрофаги курящего человека содержат большее количество железа и высвобождают больше свободного железа, чем макрофаги некурящих [24]. Свободное железо также способствует образованию очень реактивных гидроксильных радикалов.

При преобладании оксидантов над антиоксидантами развивается оксидативный стресс, при котором респираторный тракт подвергается структурным и функциональным нарушениям. Наиболее важные защитные антиоксиданты содержатся в жидком слое, выстилающем эпителий. К ним относятся глутатион и витамины С и Е, которые вступают в реакции с радикалами, как описано выше.

Показано, что при увеличенном содержании оксидантов снижается синтез эластина и коллагена, разрушается структура внеклеточного матрикса, в частности гиалуроната [34]. Деполимеризация протеогликанов в легких приводит к снижению вязкости внеклеточного матрикса. Оксидативный стресс может также инициировать или усиливать изменения бронхиальной стенки. Перекисное окисление липидов может высвобождать арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов и, следовательно, простагландины и лейкотриены. Увеличивается продукция интерлейкина1 (IL1) и интерлейкина8 (IL8) [17]. Другие воздействия включают изменения в белковой структуре, приводящей к видоизменению антигенности и, таким образом, иммунного ответа, сокращению гладкой мускулатуры, нарушению функционирования бетаадренорецепторов, стимуляции бронхиальной секреции, расслаблению или сокращению гладкой мускулатуры сосудов легких и активации тучных клеток [26, 30, 33, 34]. Оксидативный стресс может инактивировать антипротеазы, такие, как ингибитор альфа₁протеиназы и ингибитор лейкопротеазы. Изменения в эпителиальном альвеолярном слое являются результатом как прямого воздействия поступивших со вдохом оксидантов, так и вышеперечисленных изменений [14]. Под воздействием табачного дыма может наблюдаться секвест-рация нейтрофилов в легочном микроциркуляторном русле [23]. Увеличение количества и длительность нахождения этих клеток воспаления содействуют местному увеличению продукции свободных радикалов и привлечению новых клеток воспаления. В результате оксидативный стресс активирует фактор транскрипции ядерного фактора каппа-би (NFkB), который переключает гены на выработку туморнекротического фактора альфа (TNF альфа), ИЛ8 и других белков воспаления, таким образом, усиливая воспалительный процесс [10].

Под прямым воздействием НО* или NO₂, N₂O₃, ONOO^-, содержащихся в табачном дыме, на эпителиальные клетки бронхиального дерева происходят разрывы ДНК. Гидроксихиноновые и семихиноновые радикалы табачного дыма могут также продуцировать оксиданты, которые разрывают ДНК, вызывая мутации генов. Разрывы ДНК, инициируемые активными формами кислорода, часто встречаются в мононуклеарных лейкоцитах, инкубированных с активированными нейтрофилами курильщиков. Некоторые генные мутации могут рассматриваться как уникальные маркеры повреждения оксидантами ДНК. Мутации генов р53 и K ras связаны с токсическим действием табачных оксидантов. Развитие рака легкого у курильщиков во многом обусловлено оксидативным повреждением ДНК [29].

type: dkli00498

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 858 | Нарушение авторских прав